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Identification computationnelle des déterminants moléculaires à l'origine des domaines 3D de la chromatine

A l'heure actuelle, peu de choses sont connues concernant les déterminants moléculaires à l'origine des domaines 3D de la chromatine (Topologically Associating Domains, TAD). Peu d'outils computationnels ont été proposés afin d'étudier le lien entre les protéines insulatrices ou les éléments fonctionnels et la structure 3D de la chromatine. Une approche couramment utilisée consiste à tester l'enrichissement d'un facteur aux frontières des TAD par test d'enrichissement de type test exact de Fisher. L'inconvénient du test d'enrichissement tient au fait qu'il ne peut identifier que les facteurs qui colocalisent aux frontières, mais qu'il est incapable de déterminer les facteurs qui influencent ces mêmes frontières. D'autres travaux se sont focalisés sur la prédiction des frontières à l'aide de modèles non-paramétriques et ont permis d'identifier un sous-ensemble de facteurs prédictifs. Cependant un facteur peut efficacement prédire les frontières sans être influent.

Nous avons proposé une nouvelle approche basée sur la régression logistique multiple afin de mesurer l'influence des facteurs sur les frontières de TAD (PLOS Computational Biology). Contrairement au test d'enrichissement et aux modèles non-paramétriques, la régression prend en compte l'indépendance conditionnelle entre les facteurs et permet ainsi d'identifier les facteurs les plus influents. De plus, la régression prend en compte les interactions statistiques entre facteurs afin d'évaluer l'impact de la co-occurence de ces derniers sur les frontières. Chez la drosophile, nous avons montré que parmi les protéines architectes, BEAF-32 et CP190, sont les principaux déterminants des TAD. Chez l'homme, notre modèle a identifié les protéines connues CTCF et cohésine, ainsi que ZNF143 et PRC2 comme déterminants positifs des frontières. Le modèle a aussi révélé l'existence des plusieurs facteurs ayant un effet négatif sur les frontières, notamment P300, RXRA, BCL11A et ELK1.

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