Troubles métaboliques et neuropsychiatriques: rôle de la plasticité hippocampique

La prévalence du diabète serait d’environ 5% dans la population générale et de 10 % chez les sujets âgés de plus de 65 ans. Ce trouble métabolique a des conséquences néfastes sur le fonctionnement cérébral et la santé mentale. En effet, il a été montré que le diabète accélère le déclin cognitif et augmente le risque d’apparition de symptômes dépressifs, deux marqueurs de vieillissement précoce. Cependant, l’amélioration de notre hygiène de vie (alimentation équilibrée, activité physique régulière, environnement psycho-social favorable) permet aux patients diabétiques de vivre plus longtemps, en meilleure santé et avec moins de complications neuropsychiatriques. 

L’insuline pourrait être au cœur de cette relation entre les troubles métaboliques et neuropsychiatriques.  En accord avec cette hypothèse, nous avons récemment identifié le récepteur à l’insuline dans différents types cellulaires (neurones et astrocytes) notamment dans de régions du cerveau impliquées dans la régulation de la mémoire (hippocampe) et des émotions (circuits monoaminergiques). De manière remarquable, l’insulino-résistance observée dans les tissus périphériques chez des souris diabétiques exposées à un régime hyper-lipidique, est également présente dans le système nerveux central. Ainsi, le diabète entrainerait des effets délétères sur le cerveau en rapport avec la mise en place d’une insulino-résistance centrale. Toutefois, les mécanismes neurobiologiques sous-jacents ne sont que partiellement connus.

Au laboratoire, nous avons formulé l’hypothèse selon laquelle une perte de signalisation à l’insuline entrainerait des altérations de différentes formes de plasticité au sein de l’hippocampe, dont un déficit de production de nouveaux neurones (neurogenèse), de nouveaux astrocytes (gliogenèse) ou du fonctionnement de ces différents types cellulaires aboutissant à un déficit du dialogue neurones-astrocytes. Ainsi à l’aide de différentes approches in vivo et in vitro combinant l’électrophysiologie, la microdialyse intracérébrale, le comportement ou encore l’imagerie chez le petit animal couplé à l’immunohistochimie, nous tentons de mieux comprendre les liens entre l’insuline et le fonctionnement de l’hippocampe à l’aide de modèles animaux pertinents. Le but ultime est de proposer de nouvelles stratégies thérapeutiques insulino-sensibilisatrices, préventives ou curatives, pharmacologiques ou non-pharmacologiques, qui pourraient s’avérer bénéfiques dans le traitement du déclin cognitif et des troubles de l’humeur.  C’est le cas notamment de la metformine qui renforce la neurotransmission sérotoninergique hippocampique, une étape clé pour stimuler la neurogenèse et donc améliorer les capacités mnésiques et l’humeur.  Nous testons aussi la possibilité que de telles stratégies puissent renforcer l’efficacité des traitements actuels dont les antidépresseurs. 

Enfin, à la faveur de collaborations avec les cliniciens (psychiatres, gérontologues, épidémiologistes), nous avons accès à différentes cohortes prospectives de patients diabétiques et/ou dépressifs. Ceci nous permet de valider chez l’Homme, nos hypothèses expérimentales formulées à partir des données de recherche fondamentales et de proposer des pistes thérapeutiques au vieillissement accéléré induit par les troubles métaboliques.

Plusieurs projets sont actuellement en cours au laboratoire sur ces thématiques:

• L’impact de régimes alimentaires diabétogènes (régimes hyper-lipidique/-glucidique) responsables d’une insulino-résistance sur l’activité électrophysiologique et neurochimique du système sérotoninergique central et les processus de plasticité cérébrale associés : neuro-/glio-genèse, modifications d'expression/sensibilité des récepteurs glutamatergiques... (Bruno Guiard, Claire Rampon),
• L’impact du TD2 sur l’activité thérapeutique des antidépresseurs actuellement disponibles et leur mécanisme d’action dans les régions régulant l’humeur (Bruno Guiard),
• L’identification des effets potentiellement bénéfiques de stratégies insulino-sensibilisatrices (activité physique / traitements antidiabétiques / régimes alimentaires adaptés) sur l’humeur et la mémoire dans différents modèles animaux de dépression ou de la maladie d’Alzheimer (Bruno Guiard, Claire Rampon),
• La possibilité que les troubles métaboliques pourraient s'inscrire profondement dans les cellules et entrainer des modifications épigénétiques influencant l'état emotionnel inné de notre descendance (Bruno Guiard).

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