MOdeling to predict the eVolution and trEatment of dominant Optic atrophy and OPA1 gene deficit related diseases pathogenesis (MOVE ONE) & identification of Reactive Oxygen Species and opA1 (ROSA)

  P.I. Noélie Davezac

L'Atrophie Optique Dominante de type 1 (AOD) est une neuropathie optique sans traitement à l'heure actuelle affectant les cellules ganglionaires de la réine, liée à des mutations du gène codant de la protéine OPA1. Bien qu'il s'agisse d'une maladie rare, de plus en plus de cas montrent des atteintes supplémentaires de type ataxie, surdité, voire syndrome Parkinsonien, ce qui donne à cette pathologie un statut de modèle d'étude de pathologie neurodégénérative. Nous avons montré que l'haploinsuffisance en OPA1 (quantité de protéine diminuée de moitié), le mécanisme majeur de l'AOD, est responsable d'un état pro-oxydant des cellules qui s'accompagne d'une altération de l'expression de certaines gènes du métabolisme oxydatif chez les patients.

Ces résultats ont permis d'établir un brevet interantional pour le diagnostic et le traitement de pathologies associées à des défauts du gène OPA1. L'interactome de la protéine OPA1 endogène dans des neurones en culture primaire nous a permis d'identifier deux nouveaux partenaires qui sont en cours d'analyse (ROSA).

De plus, dans le contexte de la médecine de précision, notre but est de pouvoir prédire l'évolution de ces pathologies et de proposer des traitements basés sur des analyses in silico de patients, grâce à un modèle mathématique que nous implémentons avec les paramètrse biologiques de différents patients (MONE ON).

Collaborators : Joel Bordeneuve-Guibé, ISAE-Supaero, Toulouse University, Toulouse, Pascal Reynier, CHU Angers, Bernd Wissinger (U. Tubingen, Germany)

Publications :

• Daloyau M, Millet A.M.C., Miquel MC, Mils V., Wissinger B., Belenguer P ans Davezac N.. Brains from aged OPA1 +/- (B6;C3-Opa1 329-355del) mouse strain are in a pro-oxidative state. Reactive Oxygen Species . 2018
• Merabet N, Millet A, Belenguer P, Bordeneuve-Guibe J and Davezac N. Mathematical modeling of redox imbalance in Dominant Optic Atrophy Type 1. SSBSS 2016 Int Synthetic and Systems Biology Summer School, Volterra Italy. 2016 july 8-14.
• Merabet N, Bordeneuve-Guibe J and Davezac N. Modelling the redox imbalance in Dominant Optic Atrophy: the case of respiratory Complex I. IFAC-PapersOnLine. 2017;50.
• Millet AM, Bertholet AM, Daloyau M, Reynier P, Galinier A, Devin A, Wissinguer B, Belenguer P and Davezac N. Imbalance of the REDOX state in dominant Optic Atrophy: the way of mathematical modeling. AISANH Vol. 5, Issue 1, 2017.
• Millet AM, Bertholet AM, Daloyau M, Reynier P, Galinier A, Devin A, Wissinguer B, Belenguer P, and Davezac N. Loss of functional OPA1 unbalances redox state: implications in dominant optic atrophy pathogenesis. Annals of clinical and translational neurology. 2016;3(6):408-21.

Thesis Awards : Aurélie Millet 2015 Prix de l’Académie des Sciences et Belles Lettres de Toulouse Biologie-Médecine ; Nadège Merabet 2016 Prix de l’Association Française des Méthodes Séparatives.

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