Équipe
CoSysBio
Responsable d’équipe : Niarakis Anna
Modèles informatiques et jumeaux numériques pour les pathologies humaines complexes : les jumeaux numériques, répliques virtuelles représentant des objets physiques, peuvent potentiellement révolutionner le domaine de la biomédecine. Il s’agit d’un concept émergent, notamment en médecine personnalisée (Laubenbacher, Niarakis et al., 2022 ; Niarakis et al., 2024). Les avancées récentes de la technologie de l’IA et l’avènement de l’omique rendent les jumeaux numériques médicaux plus prometteurs que jamais. Des modèles informatiques robustes et fiables couvrant toutes les couches biologiques, telles que l’expression des gènes, la signalisation et le métabolisme, pourraient transformer la façon dont nous traitons les Big Data au profit d’une médecine de précision et de soins médicaux améliorés, adaptés aux besoins de chaque patient.
Les modèles informatiques jouent un rôle crucial en biologie, en aidant à tester des hypothèses et à prédire le système d’intérêt. Les jumeaux numériques immunitaires pilotés par les données peuvent être construits à l’aide d’algorithmes d’apprentissage automatique ou d’intelligence artificielle pour intégrer plusieurs types de données biologiques et prédire les changements concernant le bien-être du patient, le risque de maladie ou même la réponse au traitement. Les données spécifiques au patient utilisées pour construire un jumeau numérique peuvent varier des données multi-omiques, de la séquence du génome entier ou de l’exome ou des données cliniques, et des informations sur les habitudes alimentaires ou de vie. Cependant, les jumeaux basés sur les données obtenus grâce à l’apprentissage automatique ou à l’IA ne fournissent pas d’informations sur le mécanisme biologique responsable des changements. Les jumeaux mécanistes peuvent modéliser des mécanismes spécifiques au sein du corps ou du type de cellule, du tissu ou de l’organe d’intérêt et peuvent être calibrés à l’aide des caractéristiques phénotypiques du patient et des flux en temps réel. Les jumeaux hybrides et causaux basés sur l’IA combinent le meilleur des deux mondes, fournissant des prédictions et des hypothèses causales et mécanistes.
Projet 1
Dans Diogenes, nous visons à créer un jumeaux numérique médical pour la Polyarthrite Rhumatoïde (PR-JNM), composé d’un modèle informatique de base avec plusieurs types de cellules présentes dans l’articulation, telles que les chondrocytes, les synoviocytes et les fibroblastes. Les tissus caractéristiques présents dans l’articulation, tels que le cartilage, les os et le tissu synovial, ainsi que d’autres facteurs, tels que le stress oxydatif et la réponse immunitaire, devraient être pris en compte pour construire un modèle composable, multicellulaire et multi-échelle de la maladie. Le but est de prédire les conditions optimales qui minimiseraient l’érosion osseuse, la destruction du cartilage et l’inflammation. Le PR-JNM sera développé comme un modèle multi-échelle et sera systématiquement confronté aux données publiées d’origine humaine provenant d’expériences à petite échelle et d’ensembles de données omiques de patients. Ensuite, le modèle calibré sera utilisé pour prédire le comportement du système concernant l’effet du ciblage de facteurs variés. Notre objectif est de démontrer que le PR-JNM peut obtenir des résultats similaires, voire surpasser les modèles de souris in vivo.
Projet 2
La dermatite atopique (DA), souvent désignée sous le nom d’eczéma, se caractérise par une inflammation cutanée chronique qui implique une communication étroite entre les mastocytes (MC) et les nocicepteurs. Le projet Digi-DermA vise à (a) construire un jumeau numérique pour étudier ces interactions, plus précisément l’activation des MC par diverses cascades de signalisation (canoniques et non canoniques) et les ligands respectifs (ex. neuropeptide). Pour construire le modèle, nous utiliserons des données à grande et petite échelles, provenant à la fois de modèles murins et humains, et nous intégrerons également les connaissances empiriques fournies par des experts du domaine. Dans cette optique, nous allons (b) développer des méthodes formelles, des outils de modélisation et une infrastructure de simulation appropriés pour aider à déduire et à comprendre la causalité. En effet, la conception de la modélisation comprendra des modèles booléens à grande échelle pour capturer des cascades de signalisation larges et entrelacées, ainsi que des modèles cinétiques plus petits ou basés sur des agents, qui permettraient de capturer les aspects temporels de la manifestation de la maladie (réponses inflammatoires aiguës ou tardives, affinités de différents neuropeptides). Cette modélisation aidera à (c) cerner les lacunes de connaissances et les informations manquantes, orientant ainsi la conception des plans expérimentaux pour générer de nouvelles découvertes et par conséquent améliorer la fiabilité des modèles informatiques. Les prédictions du jumeau numérique seront validées à l’aide d’échantillons de peau de patients de DA et de données provenant des modèles animaux in vivo. Cela aboutira à la (d) contextualisation du modèle nocicepteur-mastocytes afin de simuler les manifestations locales et systémiques dans divers organes et à l’échelle corporelle. Partenaires : Dr Nicola Gaudenzio, INFINITY, Inserm, Toulouse ; Dr Fabien Crauste, CNRS, Paris Cité, Paris ; Dr Sylvain Soliman, CR, Inria Saclay, Saclay.
Projet 3
Approches de biologie computationnelle des systèmes pour dévoiler les interactions moléculaires dans la pathogenèse de la maladie de Sjögren. La maladie de Sjögren (MSJ) présente un défi médical non résolu car il n’existe actuellement aucun remède. Malgré les progrès dans la compréhension de l’immunopathogenèse de la MSJ, il existe toujours un besoin urgent d’identifier de nouveaux biomarqueurs et cibles thérapeutiques, pour une meilleure stratification des patients et un traitement personnalisé. Nous visons à créer a) une carte d’interaction moléculaire entièrement détaillée (MIM) incluant toutes les voies de signalisation et moléculaires impliquées dans la pathogenèse de la MSJ ; b) un modèle mécaniste à grande échelle pour permettre des simulations in silico de perturbations, y compris des interventions médicamenteuses, et la génération de prédictions basées sur des hypothèses, et c) à caractériser les mécanismes d’activation des lymphocytes B chez les patients atteints de Sjögren qui développent un lymphome. Projet en collaboration avec le service de rhumatologie de l’hôpital Kremlin Bicetre, partenaires : Dr Gaetane Nocturne, PU-PH, Dr Xavier Mariette, PU-PH.
Projet 2
L’inflammation est essentielle à la défense de l’organisme contre les stimuli nocifs, tels que les infections, les lésions tissulaires et divers facteurs de stress, et est nécessaire pour initier les processus ultérieurs de réparation et de guérison. Cependant, une inflammation dérégulée peut également jouer un rôle physiopathologique néfaste dans diverses maladies. Dans les situations aiguës, une inflammation excessive peut entraîner des lésions tissulaires collatérales indésirables, entraînant une inflammation excessive généralisée, un dysfonctionnement/une lésion organique et la mort. Alternativement, l’inflammation chronique ou persistante entraîne le développement et la progression de diverses maladies chroniques, notamment les maladies auto-immunes, les maladies cardiovasculaires, les maladies neurodégénératives et certains cancers. Compte tenu de sa nature omniprésente, comprendre comment contrôler efficacement l’inflammation aura un impact profond sur de nombreuses maladies.
Par conséquent, se concentrer sur des conditions pathologiques spécifiques associées à l’inflammation – où la dysrégulation a des manifestations locales et systémiques distinctes, les interactions cellulaires impliquant les cellules immunitaires sont plus mesurables et quantifiables et les données multi-omiques sont disponibles – semble être un point de départ valable pour les premières implémentations de « preuve de concept » de jumeaux numériques immunitaires. De plus, l’inflammation étant omniprésente dans de nombreux contextes pathologiques, elle pourrait servir de modèle de réponse immunitaire fondamental, adaptable à un large éventail de cas. Projet en collaboration avec le groupe de travail RDA Europe « Building Immune Digital Twins ».
– Zerrouk, N., Alcraft, R., Hall, B.A., Auge, F, Niarakis, A, Large-scale computational modelling of the M1 and M2 synovial macrophages in rheumatoid arthritis. npj Syst Biol Appl 10, 10 (2024). https://doi.org/10.1038/s41540-024-00337-5
– A Niarakis, M Ostaszewski, A Mazein, I Kuperstein, M Kutmon, et al., Drug-Target identification in COVID-19 disease mechanisms using computational systems biology approaches, Front. Immunol. Sec. Systems Immunology; Volume 14 – 2023 | doi: 10.3389/fimmu.2023.1282859
– Vidisha Singh, Aurelien Naldi, Sylvain Soliman, Anna Niarakis, A large-scale Boolean model of the Rheumatoid Arthritis Fibroblast-Like Synoviocytes predicts drug synergies in the arthritic joint (2022), npj Syst Biol Appl 9, 33 (2023). https://doi.org/10.1038/s41540-023-00294-5
– Sahar Aghakhani, Sacha E Silva-Saffar, Sylvain Soliman, Anna Niarakis, Hybrid computational modeling highlights reverse Warburg effect in breast cancer-associated fibroblasts, Computational and Structural Biotechnology Journal, DOI: https://doi.org/10.1016/j.csbj.2023.08.015
– Sahar Aghakhani, Sylvain Soliman, Anna Niarakis, Metabolic Reprogramming in Rheumatoid Arthritis Synovial Fibroblasts: a Hybrid Modeling Approach, PLOS Computational Biology 18 (12), e1010408 (2022) https://doi.org/10.1371/journal.pcbi.1010408
– N Zerrouk, S Aghakhani, V Singh, F Augé, A Niarakis, A Mechanistic Cellular Atlas of the Rheumatic Joint, Frontiers in Systems Biology, 2022; 2 DOI=10.3389/fsysb.2022.92579
– Anna Niarakis, Dagmar Waltemath, James Glazier, Falk Schreiber, Sarah M Keating, David Nickerson, Claudine Chaouiya, Anne Siegel, Vincent Noël, Henning Hermjakob, Tomáš Helikar, Sylvain Soliman, Laurence Calzone, Addressing barriers in comprehensiveness, accessibility, reusability, interoperability and reproducibility of computational models in systems biology, Briefings in Bioinformatics, 2022; bbac212, https://doi.org/10.1093/bib/bbac212
– R. Laubenbacher, A. Niarakis, T. Helikar, G. An, B. Shapiro, R. S. Malik-Sheriff , T.J. Sego, A. Knapp, P. Macklin, J. A. Glazier Building Digital Twins of the Human Immune System: Toward A Roadmap, npj Digit. Med. 5, 64 (2022). https://doi.org/10.1038/s41746-022-00610-z
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