Équipe
Responsable d’équipe : Chapat Clément
Présentation
Le protéome correspond à l’ensemble des protéines produites par une cellule. Chaque cellule a son propre répertoire de protéines en fonction de son type, de sa fonction, du tissu où elle se trouve, et même des signaux qu’elle reçoit de son environnement. Maintenir l’équilibre (ou l’homéostasie) d’une cellule, c’est un peu comme diriger un orchestre : tout dépend de la composition et de la qualité du protéome, qui lui-même dépend de la façon dont les machines de traduction gèrent le transcriptome. Lors de la traduction, le ribosome décode les ARN messagers (ARNm) pour produire les protéines correspondantes. Le terme translatome désigne alors l’ensemble des ARNm activement traduits à un moment donné dans la cellule. Si ce processus se dérègle, cela peut ouvrir la porte à des maladies comme le cancer.
Il devient maintenant évident qu’une régulation significative de l’expression des gènes s’opère au niveau de la traduction des ARNm, et que la dérégulation de ces mécanismes de régulation de la traduction perturbe le protéome de la cellule. Dans notre laboratoire, nous menons des recherches fondamentales pour comprendre les machines moléculaires clés qui façonnent le translatome des cellules humaines. Nous explorons également de nouveaux mécanismes par lesquels la composition du translatome des cellules cancéreuses est altérée.
Projet
Les régulations post-transcriptionnelles du translatome humain représentent une nouvelle terra incognita à explorer en biologie. Les mécanismes de répression post-transcriptionnelle modulent la stabilité et la traduction de l’ARNm, contribuant ainsi à un contrôle rapide et flexible de la synthèse des protéines. Ce phénomène repose principalement sur l’activité répressive de diverses machineries dirigées par l’ARNm, qui peuvent être activées par des microARN, des protéines liant l’ARN et des modifications de l’ARNm. Des données récentes ont montré que ces machineries de répression ont une activité sélective basée sur la composition en codons de l’ARNm ciblé. Pourquoi et comment ces machineries favorisent une modulation bidirectionnelle de la traduction et de la dégradation de l’ARNm, en fonction de l’utilisation des codons, demeure une question ouverte. Dans cette optique, notre recherche au Centre de Biologie Intégrative de Toulouse vise à étudier les mécanismes qui lient l’appareil de traduction aux machineries de répression de l’ARNm, et comment cette interaction influence le destin cellulaire. En particulier, nous cherchons à mettre en place des stratégies expérimentales permettant de mesurer l’impact des facteurs de dégradation de l’ARNm sur la composition du protéome. Nos recherches ouvrent une fenêtre fascinante sur la compréhension de la manière dont la coopération fonctionnelle entre les machineries de répression de l’ARNm et l’appareil de traduction façonne le protéome et donc la plasticité cellulaire.
– Moch C, Zou L, Pythoud N, Fillon E, Bourgeois G, Graille M, Carapito C, Chapat C*. The YTHDF1-3 proteins are bidirectionally influenced by the codon content of their mRNA targets. BioRxiv. November 20, 2023. doi.org/10.1101/2023.11.20.565808
– Oudart M, Avila-Gutierrez K, Moch C, Dossi E, Milior G, Boulay AC, Gaudey M, Moulard J, Lombard B, Loew D, Bemelmans AP, Rouach N, Chapat C, Cohen-Salmon M. The ribosome-associated protein RACK1 represses Kir4.1 translation in astrocytes and influences neuronal activity. Cell Reports. 2023 May 30;42(5):112456.
– Zou L, Moch C, Graille M, Chapat C*. The SARS-CoV-2 protein NSP2 impairs the silencing capacity of the human 4EHP-GIGYF2 complex. iScience. 2022 July 15;25(7):104646. doi: 10.1016/j.isci.2022.104646 (*corresponding author)
– Zhang X, Chapat C, Wang P, Choi JH, Li Q, Luo J, Wiebe S, Kim SH, Robichaud N, Karam IF, Dai D, Hackett AP, Lin R, Alain T, Yang L, Jafarnejad SM, Sonenberg N. microRNA-induced translational control of antiviral immunity by the cap-binding protein 4EHP. Molecular Cell. 2021 Mar 18. 81(6):1187-1199.e5.
– Hazra D, Chapat C, Graille M. m6A mRNA Destiny: Chained to the rhYTHm by the YTH-Containing Proteins. Genes. 2019, 10(1), 49
– Jafarnejad SM*, Chapat C*, Matta-Camacho E, Gelbart IA, Hesketh GG, Arguello M, Garzia A, Kim SH, Attig J, Shapiro M, Morita M, Khoutorsky A, Alain T, Gkogkas CG, Stern-Ginossar N, Tuschl T, Gingras AC, Duchaine TF, Sonenberg N. Translational control of ERK signaling through miRNA/4EHP-directed silencing. Elife. 2018 Feb 7;7. pii: e35034. doi: 10.7554 (#co-first authors)
– -Garzia A, Jafarnejad SM, Meyer C, Chapat C, Gogakos T, Morozov P, Amiri M, Shapiro M, Molina H, Tuschl T, Sonenberg N. The E3 ubiquitin ligase and RNA-binding protein ZNF598 orchestrates ribosome quality control of premature polyadenylated mRNAs. Nature Communications. 2017;8:16056.
– Chapat C*, Chettab K, Simonet P, Wang P, De La Grange P, Le Romancer M, Corbo L. Alternative splicing of CNOT7 diversifies CCR4-NOT functions. Nucleic Acids Research. 2017 Aug 21;45 (14):8508-8523. (*corresponding author)
– Chapat C*, Jafarnejad SM#, Matta-Camacho E, Hesketh GG, Gelbart IA, Attig J, Gkogkas CG, Alain T, Stern-Ginossar N, Fabian MR, Gingras AC, Duchaine TF, Sonenberg N. Cap-binding protein 4EHP effects translation silencing by microRNAs. Proc Natl Acad Sci USA. 2017 May 23;114(21):5425-5430.
