Équipe
NAS
Responsable d’équipe : Mouledous Lionel & Guiard Bruno
Présentation
La réponse au stress aigu est une réaction physiologique qui prépare les individus à faire face à des événements nuisibles, voire traumatisants. Cette réaction s’accompagne d’une constellation de comportements réflexes de survie et de réponses neuronales qui peuvent, dans certaines circonstances, être déréglées. Une dérégulation prolongée peut entraîner une altération fonctionnelle conduisant à des troubles liés au stress tels que l’état de stress post-traumatique (TSPT), la dépression majeure (DM) ou l’une des nombreuses pathologies anxieuses (souvent comorbides). Les traitements actuellement disponibles pour ces troubles neuropsychiatriques sont, pour la plupart, des inhibiteurs de recapture des monoamines, en particulier les inhibiteurs de recapture de la sérotonine (5-HT) et/ou de la noradrénaline (NE). Malgré leur efficacité, ces composés pharmacologiques présentent d’importantes limites, notamment un long délai d’action et des effets secondaires indésirables.
Dans ce contexte, nos recherches visent à développer des modèles animaux pertinents de stress qui miment au mieux les troubles psychiatriques humains, à caractériser les facteurs impliqués dans les phénomènes de plasticité comportementale, neurochimique et neuronale déclenchés par un stress aigu ou chronique, et à identifier de nouvelles cibles et/ou stratégies thérapeutiques pour le traitement du TSPT ou de la DM.
Projet 1
Dans ce projet, deux axes principaux seront explorés.
1) N/OFQ en tant que médiateur des altérations induites par le stress dans la fonction hippocampique et les déficits de mémoire associés, en utilisant trois modèles précliniques : l’exposition prolongée à la corticostérone, le stress chronique dû à la contention et la douleur neuropathique induite par une lésion du nerf sciatique. Les principaux objectifs seront (i) de cartographier en détail les changements survenant dans l’hippocampe au niveau de l’expression des récepteurs NOP et de la libération de N/OFQ ; (ii) d’établir les conséquences comportementales sur la mémoire du blocage des récepteurs NOP dans différentes populations neuronales de l’hippocampe ; (iii) d’analyser les altérations de l’activité neuronale et des réseaux hippocampiques associées au stress chronique et à la manipulation du système N/OFQ. Les résultats pourraient ouvrir de nouvelles perspectives thérapeutiques pour améliorer les déficits cognitifs liés aux troubles neuropsychiatriques associés au stress chronique.
2) Le système N/OFQ comme cible thérapeutique dans l’état de stress post-traumatique. Nous avons récemment montré qu’un blocage aigu du système N/OFQ prévient la résignation après un stress traumatique chez la souris. On peut donc proposer que l’administration précoce d’antagonistes du système NOP ait la capacité unique de bloquer le développement de certains symptômes de l’état de stress post-traumatique. Notre objectif est de valider cette hypothèse dans un modèle murin de la maladie en étudiant l’effet de l’administration précoce d’antagonistes du NOP sur des symptômes tels que le déficit d’extinction, l’hypervigilance, l’anxiété sociale et générale et l’hyperalgésie. Nous identifierons également les mécanismes neurobiologiques de cet effet thérapeutique à l’aide d’outils génétiques. Enfin, notre objectif à plus long terme est d’initier une approche translationnelle en étudiant les niveaux plasmatiques de N/OFQ dans des cohortes de patients souffrant de troubles liés au stress.
Projet 2
Les psychédéliques sérotoninergiques constituent une vaste catégorie de candidats médicaments qui suscitent de nouveaux espoirs dans le traitement des troubles cérébraux. Parmi ces composés, les dérivés de la tryptamine tels que la 5-méthoxy-N,N-diméthyltryptamine (5-MeO-DMT), un analogue structurel de la diméthyltryptamine (DMT, l’ingrédient psychoactif de l’ayahuasca) et la 4-hydroxy-N,N-diméthyltryptamine (psilocine) font l’objet d’un intérêt croissant. Des études précliniques in vivo ont mis en évidence leur potentiel thérapeutique, mais le manque d’études cliniques contrôlées ne permet pas de tirer des conclusions définitives. Le rôle du système sérotonergique et la contribution respective des récepteurs 5-HT1A et 5-HT2A dans les effets bénéfiques de ces substances représentent une lacune importante qui doit être résolue. De plus, un certain nombre d’études soutiennent l’idée que les effets hallucinogènes des psychédéliques sont nécessaires à leurs effets antidépresseurs, mais cette notion a été récemment remise en question. Enfin, l’influence du contexte d’administration sur la trajectoire de leurs effets comportementaux représente une autre question passionnante dans le domaine des psychédéliques. Ce projet abordera donc ces questions importantes. Nous proposons tout d’abord de déterminer si l’effet hallucinogène des 2 dérivés tryptaminiques 5-MeO-DMT et psilocine est nécessaire pour leurs effets anxiolytiques/antidépresseurs et dans quelle mesure les récepteurs 5-HT1A/5-HT2A contribuent à leurs effets bénéfiques attendus. Nous explorerons également la possibilité que la trajectoire des effets anxiolytiques/antidépresseurs de ces psychédéliques dans le modèle murin CORT de la dépression dépende du contexte d’administration en raison de la modulation de l’équilibre excitateur/inhibiteur, notamment soutenu par les réseaux périneuronaux (PNN) entourant les interneurones GABAergiques inhibiteurs.
Projet 3
Soutenu par l’équipe NSA, le laboratoire commun CNRS-ReST Therapeutics « TransNMDA » a été lancé en novembre 2024 pour permettre de meilleures interactions entre acteurs académiques et industriels. Sa thématique de recherche représente une extension de notre équipe dans le sens où l’objectif sera d’identifier de nouveaux ligands des récepteurs NMDA -avec des affinités de liaison différentes pour les sous-unités GluN2C/GluN2D- permettant le diagnostic et le traitement des troubles liés au stress. Dans ce cadre, l’équipe NSA aura pour tâche d’évaluer ces candidats médicaments dans des modèles précliniques. Ce laboratoire commun du CNRS composé de chimistes, de pharmacologues et de cliniciens contribuera à enrichir nos activités de recherche et leur donnera une perspective clinique.
– Xu X, Barriot R, Voisin B, Arrowsmith TJ, Usher B, Gutierrez C, Han X, Pagès C, Redder P, Blower TR, Neyrolles O, Genevaux P. Robert C, D’Oliveira da Silva F, Seminara F, Martinelli C, Farrugia F, Sturaro C, Pacary E, Rampon C, Ruzza C, Moulédous L. Nociceptin/OrphaninFQ Receptor Modulates the Maturation of Adult-Born Neurons in the Mouse Dentate Gyrus Under Physiological Conditions and in a Chronic Stress Model. Mol Neurobiol. 2025 May 26. doi: 10.1007/s12035-025-05062-6.
– D’Oliveira da Silva F, Robert C, Lardant E, Pizzano C, Bruchas MR, Guiard BP, Chauveau F, Moulédous L. Targeting Nociceptin/Orphanin FQ receptor to rescue cognitive symptoms in a mouse neuroendocrine model of chronic stress. Mol Psychiatry. 2024 Mar;29(3):718-729. doi: 10.1038/s41380-023-02363-x.
– Martin H, Bullich S, Martinat M, Chataigner M, Di Miceli M, Simon V, Clark S, Butler J, Schell M, Chopra S, Chaouloff F, Kleinridders A, Cota D, De Deurwaerdere P, Pénicaud L, Layé S, Guiard BP, Fioramonti X. Insulin modulates emotional behavior through a serotonin-dependent mechanism. Mol Psychiatry. 2024 Jun;29(6):1610-1619. doi: 10.1038/s41380-022-01812-3.
– Coutens B, Lejards C, Bouisset G, Verret L, Rampon C, Guiard BP. Enriched environmental exposure reduces the onset of action of the serotonin norepinephrin reuptake inhibitor venlafaxine through its effect on parvalbumin interneurons plasticity in mice. Transl Psychiatry. 2023 Jun 26;13(1):227. doi: 10.1038/s41398-023-02519-x.
– D’Oliveira da Silva F, Azevedo Neto J, Sturaro C, Guarino A, Robert C, Gavioli EC, Calo G, Mouledous L, Ruzza C. The NOP antagonist BTRX-246040 increases stress resilience in mice without affecting adult neurogenesis in the hippocampus. Neuropharmacology. 2022 Jul 1;212:109077. doi: 10.1016/j.neuropharm.2022.109077.
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