Équipe

Chromatine et Répression du Génome

Responsable d’équipe : Di Stefano Luisa & Mattout Anna

Présentation

Une régulation précise de l’expression des gènes est essentielle à la vie. En effet, dans certaines conditions, certains gènes doivent être exprimés en molécules fonctionnelles telles les protéines et dans d’autres conditions ces gènes ou d’autres gènes doivent être réduits au silence / désactivés ou réprimés pour garantir le bon fonctionnement des cellules et des organismes au cours du développement et en réponse à l’environnement. Une mauvaise régulation de l’expression des gènes peut entraîner de nombreuses anomalies du développement et maladies.

La régulation de l’expression des gènes se fait principalement à trois niveaux, le niveau transcriptionnel (ADN>ARN), le niveau post-transcriptionnel (régulation de l’ARN) et le niveau traductionnel (régulation au niveau des protéines).

Dans l’équipe, nous nous intéressons aux mécanismes épigénétiques transcriptionnels et post-transcriptionnels sous-jacents à la répression du génome. Ces deux niveaux sont régulés par de nombreux processus, notamment par l’activité de facteurs de transcription, de protéines de liaison à l’ARN et d’enzymes modifiant la chromatine. La chromatine est composée d’ADN et de protéines dont les histones qui peuvent être modifiées. Les modifications des histones confèrent une couche supplémentaire de régulation qui affine l’expression aux niveaux transcriptionnel et post-transcriptionnel. Nos organismes modèles préférés sont la mouche Drosophila et le vers C. elegans, mais nous travaillons également sur des cellules mammifères, y compris des cellules humaines et murines primaires lorsque cela est nécessaire. Utilisant une combinaison d’analyses microscopiques, biochimiques, moléculaires, génétiques et génomiques, nos principaux intérêts de recherche se concentrent sur la:

1) La répression des éléments transposables
2) La répression de la chromatine enrichie en H3K27me3 via la dégradation de l’ARN

Projet 1

La répression des éléments transposables

Le contrôle fin de la transcription des gènes nécessite une régulation dynamique de la structure de la chromatine, et le rôle précis des marques d’histones dans ce processus est un sujet d’étude intense. En particulier, on sait peu de choses sur le rôle des marques chromatiniennes dans la régulation des éléments transposables (ET). Les ETs sont des composantes majeures des génomes, comprenant environ 20% du génome de la drosophile et jusqu’à 50% chez l’humain. Les ETs sont des éléments génétiques qui menacent la stabilité génomique par leur capacité à se déplacer dans le génome. Une régulation stricte de l’expression des ETs semble essentielle pour le développement normal mais aussi pour la physiologie normale des tissus somatiques adultes puisque leur régulation aberrante est liée à l’infertilité, au cancer et aux maladies neurodégénératives. Comprendre comment les éléments transposables sont régulés au sein du génome est donc une question fondamentale en biologie. Bien que l’on sache que l’hétérochromatine est impliquée dans la répression des ETs, les aspects mécanistiques de cette régulation n’ont pas été complètement établis et une série de questions restent sans réponse.

Nous étudions les mécanismes impliqués dans le contrôle de la transcription des gènes et des éléments transposables (ETs) à travers l’étude de la modulation de la chromatine par l’histone déméthylase LSD1, hautement conservée dans l’évolution, et ses cofacteurs. En combinant des approches génomiques et protéomiques avec l’analyse génétique et l’édition du génome dans l’organisme modèle Drosophila melanogaster, nous visons à :

1) Disséquer les mécanismes par lesquels dLsd1 et ses cofacteurs agissent pour réguler transcriptionnellement les ETs.

2) Étudier l’impact de la déplétion de dLSD1 et de ses cofacteurs sur la mobilisation des ETs et la stabilité du génome au cours du développement.

3) Identifier de nouveaux facteurs chromatiniens impliqués dans la répression des ETs.

Projet 2

Répression de l’hétérochromatine & Dégradation d’ARN

Toutes les cellules de notre corps possèdent le même génome et donc les mêmes gènes (ADN). C’est l’expression de combinaisons différentes de ces gènes qui contribue à créer des types de cellules différentes et à s’adapter à l’environnement. La régulation de l’expression des gènes, c’est-à-dire de l’ADN en ARN puis en protéines, est donc essentielle à la vie. L’ADN est plus ou moins condensé au sein des cellules. Plus cet ADN est condensé, appelé alors hétérochromatine, plus l’expression de certains gènes est inhibée (régulation négative ou répression) en fonction du type de cellules.

Une marque chimique appelée « H3K27me3» et deposée par les complexes Polycomb se trouve sur ces régions variantes de l’hétérochromatine et cette marque épigénétique joue un rôle majeur dans les décisions relatives à la différentiation des cellules et au maintien de l’identité cellulaire. Cette marque est dérégulée dans plusieurs types de cancers (leucémies, lymphomes et autres), mais aussi dans des maladies génétiques du développement.

Jusqu’à présent, la répression de l’hétérochromatine était expliquée par une régulation au niveau transcriptionnel c’est-à-dire au niveau de la transformation de l’ADN en ARN. Notre récente découverte montre pour la première fois chez les animaux (C. elegans) qu’il existe un autre niveau de régulation, post-transcriptionel, qui dégrade spécifiquement l’ARN provenant de l’hétérochromatine. Nous avons montré qu’un complexe nucléaire « LSM2-8 » peut identifier spécifiquement des molécules d’ARN provenant de régions de l’hétérochromatine (enrichi en H3K27me3) qui sont ensuite dégradés dans le noyau de la cellule par une enzyme, l’exoribonuclease XRN-2. Cette recherche permettra, outre une meilleure compréhension en général de la régulation post-transcriptionelle, d’ouvrir des pistes thérapeutiques sous un angle novateur dans différentes pathologies.

Nous sommes maintenant intéressés à aller plus loin dans ces recherches sur les mécanismes post-transcriptionnels impliqués dans la répression de l’hétérochromatine et leur implications physiologiques dans les cellules mammifères et chez C. elegans.

Si vous êtes intéressé(es) à rejoindre l’équipe ou à discuter, n’hésitez pas à nous contacter!