Équipe
Responsable d’équipe : Krndija Denis
Présentation
Comment les forces physiques, qu’elles soient externes ou internes, influencent les systèmes biologiques reste encore mal compris dans la physiologie des tissus et des organes. Les tissus épithéliaux jouent un rôle physiologique crucial en tant que barrières spécialisées, protégeant l’environnement interne de l’organisme contre les facteurs extérieurs. Contrairement à la plupart des autres tissus chez les organismes adultes, les épithéliums se renouvellent en continu tout au long de la vie tout en maintenant leur fonction de barrière. L’épithélium intestinal, qui présente le taux de renouvellement le plus rapide du corps, est particulièrement capable de résister à des contraintes mécaniques constantes tout en conservant son intégrité durant toute la vie adulte.
Notre groupe de recherche cherche à élucider les principes biophysiques qui régissent le renouvellement des tissus épithéliaux et leur intégrité dans l’intestin des mammifères, en intégrant les mécanismes à l’échelle cellulaire et tissulaire dans ce contexte physiologique. Pour ce faire, nous utilisons une gamme de modèles expérimentaux, notamment des souris transgéniques, des explants tissulaires, des organoïdes et des systèmes microphysiologiques. Nos approches interdisciplinaires incluent l’imagerie des tissus vivants, des interventions génétiques et pharmacologiques, des manipulations de forces et la modélisation théorique.
Projet 1
Le renouvellement épithélial en état stable dans l’intestin adulte assure un apport constant de cellules métaboliquement adaptées tout en préservant la taille constante du tissu et l’intégrité de la barrière épithéliale intestinale. Le renouvellement de l’épithélium intestinal repose sur des processus coordonnés de prolifération, de différenciation, de migration et de perte cellulaires. Les bases mécaniques de ces processus restent en grande partie floues, notamment la manière dont ils sont coordonnés pour maintenir la taille constante du tissu ainsi que l’intégrité du tissu face aux nombreuses contraintes mécaniques auxquelles l’épithélium intestinal est soumis.
Notre objectif est de comprendre comment le renouvellement épithélial et l’intégrité tissulaire sont maintenus dans l’homéostasie intestinale adulte, dans le contexte des forces mécaniques intrinsèques et extrinsèques auxquelles ce tissu est soumis.
Projet 2
L’épithélium de l’intestin grêle comprend au moins six types cellulaires différents, où les entérocytes, cellules absorbantes, représentent le type cellulaire prédominant. Nous avons découvert que les entérocytes présentent des protrusions basales dynamiques, riches en actine et polarisées de l’avant vers l’arrière lors de leur migration le long des villosités intestinales (Krndija et al., 2019). En revanche, les dynamiques du comportement migratoire des types cellulaires intestinaux beaucoup moins abondants, comme les cellules caliciformes et les cellules tuft, sont encore mal comprises.
Notre objectif est de comprendre comment ces cellules rares et dispersées, avec des morphologies et des signatures mécaniques distinctes, sont intégrées mécaniquement dans le tissu, et comment leur renouvellement est régulé et coordonné.
Projet 3
L’épithélium intestinal est constamment soumis à des contraintes mécaniques, avec des forces transmises depuis les jonctions cellulaires et le cytosquelette jusqu’au noyau, qui abrite le matériel génétique de la cellule. Cependant, les mécanismes par lesquels le noyau dissipe ces contraintes mécaniques, et la manière dont la chromatine est protégée au cours de ce processus, restent mal compris.
Notre objectif est de caractériser la réponse nucléaire aux forces mécaniques dans l’épithélium colique et de déchiffrer les mécanismes de mécanotransduction et de mécanoadaptation nucléaires.
– Pérez-González C, Ceada G, Greco F, Matejčić M, Gómez-González M, Castro M, Menendez A, Kale S, Krndija D, Clark AG, Gannavarapu RV, Alvarez-Varela A, Roca-Cusachs P, Batlle E, Matic Vignjevic D, Arroyo M, Trepat X. Mechanical compartmentalization of the intestinal organoid enables crypt folding and collective cell migration Nature Cell Biology 2021 Jul
– Verhulsel M, Simon A, Bernheim-Dennery M, Gannavarapu VR, Geremie L, Ferraro D, Krndija D, Talini L, Viovy JL, Vignjevic DM. Developing an advanced gut on chip model enabling the study of epithelial cells/fibroblasts interactions Lab on a Chip 2021 Jan
– El Marjou F, Jouhanneau C, Krndija D. Targeted Transgenic Mice Using CRISPR/Cas9 Technology Methods Mol Biol 2021 Jan
– Krndija D*, Fairhead M. IGF1R undergoes active and directed centripetal transport on filopodia upon receptor activation. Biochem J 2019 Dec *corresponding author
– Krndija D*, El Marjou F, Guirao B, Richon S, Leroy O, Bellaiche Y, Hannezo E, Matic Vignjevic D. Active cell migration is critical for steady-state epithelial turnover in the gut Science 2019 Aug *corresponding author;
– Staneva R, Barbazan J, Simon A, Vignjevic DM, Krndija D. Cell Migration in Tissues: Explant Culture and Live Imaging Methods Mol Biol 2018 Mar
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