Équipe
MycoMet
Présentation
L’équipe MycoMet cherche à caractériser le métalloprotéome essentiel à la survie de mycoplasmes pathogènes, et s’intéresse plus particulièrement aux mécanismes d’acquisition et d’utilisation des métaux de transition chez ces bactéries minimalistes. L’équipe développe une approche intégrative et multidisciplinaire combinant notamment biochimie, biologie structurale, biologie moléculaire, microbiologie, enzymologie, protéomique et bioinformatique.
Projet 1
Les métaux de transition sont nécessaires à toute forme de vie pour assurer des fonctions indispensables. De plus, ils sont au cœur du combat entre hôte et agent pathogène car le système immunitaire séquestre ces métaux essentiels. Afin d’acquérir des métaux et d’en maintenir l’homéostasie, les bactéries pathogènes ont développé des mécanismes vitaux impliquant une batterie de protéines qui constitue leur métalloprotéome. Les mycoplasmes sont des bactéries qui possèdent parmi les plus petits génomes connus pour une cellule à réplication autonome. Au cours de l’évolution, les génomes des mycoplasmes ont subi une réduction drastique, sélectionnant un ensemble minimal de gènes essentiels. Ainsi, le métalloprotéome des mycoplasmes pourrait représenter un métalloprotéome minimal nécessaire pour exécuter certaines des fonctions les plus fondamentales de la vie. De nombreux mycoplasmes infectent des vertébrés et montrent une inquiétante émergence d’antibiorésistance, tels que Mycoplasma pneumoniae et Mycoplasma gallisepticum, responsables de maladies respiratoires chez l’humain et la volaille, respectivement. Une piste prometteuse dans la recherche de traitements contre ces pathogènes est de cibler des éléments essentiels de leur métalloprotéome. Cependant, les métalloprotéomes microbiens sont en grande partie non caractérisés, en particulier chez les mycoplasmes. L’équipe MycoMet cherche à décrypter les mécanismes d’acquisition et d’utilisation des métaux chez les mycoplasmes minimalistes par une approche multidisciplinaire combinant biochimie, biologie structurale, biophysique et bioinformatique. Le projet révélera de nouveaux mécanismes biochimiques et répondra à des questions fondamentales concernant l’homéostasie des métaux et la chimie des métalloenzymes essentielles aux organismes pathogènes minimaux. À terme, le projet identifiera des éléments clés à la survie des mycoplasmes constituant potentiellement de nouvelles cibles thérapeutiques dans le combat contre l’antibiorésistance.
Lien du site ANR : ici
Projet 2
Dans ce projet, nous visons à étudier des intermédiaires catalytiques de deux oxydoréductases métallo-dépendantes qui utilisent le dioxygène (O2) pour catalyser des réactions essentielles à divers pathogènes humains. Pour capturer ces intermédiaires, nous voulons utiliser une nouvelle technique qui consiste à activer l’enzyme in situ avec du gaz O2 à température ambiante, et à utiliser la spectroscopie couplée à la cristallographie aux rayons X résolue dans le temps, avec un laser à rayons X à électrons libres (XFEL en anglais). Grâce à cette approche, nous obtiendrons des informations détaillées sur les changements dans la géométrie et dans la structure électronique du site métallique, et nous pourrons ainsi mieux comprendre le mécanisme de ces enzymes clé, l’objectif à long terme étant d’ouvrir la voie à de nouveaux traitements antimicrobiens.
Lien vers le site France-Berkeley Fund : ici
Lien vers le site de SLAC : ici
– Hugo Lebrette*, Vivek Srinivas, Juliane John, Oskar Aurelius, Rohit Kumar, Daniel Lundin, Aaron S Brewster, Asmit Bhowmick, Abhishek Sirohiwal, In-Sik Kim, Sheraz Gul, Cindy Pham, Kyle D Sutherlin, Philipp Simon, Agata Butryn, Pierre Aller, Allen M Orville, Franklin D Fuller, Roberto Alonso-Mori, Alexander Batyuk, Nicholas K Sauter, Vittal K Yachandra, Junko Yano, Ville R I Kaila, Britt-Marie Sjöberg, Jan Kern*, Katarina Roos, Martin Högbom*. (*corresponding authors)
Structure of a ribonucleotide reductase R2 protein radical
Science.
2023 Oct 6;382(6666):109-113.
doi: 10.1126/science.adh8160.
– Juliane John, Oskar Aurelius, Vivek Srinivas, Patricia Saura, In-Sik Kim, Asmit Bhowmick, Philipp S Simon, Medhanjali Dasgupta, Cindy Pham, Sheraz Gul, Kyle D Sutherlin, Pierre Aller, Agata Butryn, Allen M Orville, Mun Hon Cheah, Shigeki Owada, Kensuke Tono, Franklin D Fuller, Alexander Batyuk, Aaron S Brewster, Nicholas K Sauter, Vittal K Yachandra, Junko Yano, Ville RI Kaila, Jan Kern, Hugo Lebrette, Martin Högbom.
Redox-controlled reorganization and flavin strain within the ribonucleotide reductase R2b–NrdI complex monitored by serial femtosecond crystallography
eLife.
2022 Sep 9:11:e79226.
doi: 10.7554/eLife.79226.
– Rahul Banerjee, Vivek Srinivas, Hugo Lebrette.
Ferritin-Like Proteins: A Conserved Core for a Myriad of Enzyme Complexes
Subcellular Biochemistry.
2022:99:109-153.
doi: 10.1007/978-3-031-00793-4_4.
– Riccardo Diamanti, Vivek Srinivas, Annika I Johansson, Anders Nordström, Julia J Griese, Hugo Lebrette, Martin Högbom.
Comparative structural analysis provides new insights into the function of R2-like ligand-binding oxidase
FEBS Letters.
2022 Jun;596(12):1600-1610.
doi: 10.1002/1873-3468.14319.
– Alex Perálvarez-Marín, Eric Baranowski, Paula Bierge, Oscar Q Pich, Hugo Lebrette. Metal utilization in genome-reduced bacteria: Do human mycoplasmas rely on iron? Computational and Structural Biotechnology Journal.
2021 Oct 18:19:5752-5761.
doi: 10.1016/j.csbj.2021.10.022.
– Vivek Srinivas #, Hugo Lebrette #, Daniel Lundin, Yuri Kutin, Margareta Sahlin, Michael Lerche, Jürgen Eirich, Rui M M Branca, Nicholas Cox, Britt-Marie Sjöberg, Martin Högbom. (# equal contributions)
Metal-free ribonucleotide reduction powered by a DOPA radical in Mycoplasma pathogens
Nature.
2018 Nov;563(7731):416-420.
doi: 10.1038/s41586-018-0653-6.
Affiliation
