Équipe
REMEMBeR
Responsable d’équipe : Rampon Claire
Présentation
Notre équipe étudie la plasticité cérébrale liée à la mémoire spatiale et épisodique chez la souris saine et dans des modèles de pathologies avec dysfonctionnements mnésiques. Nos recherches visent à identifier les processus de plasticité induits par l’apprentissage à différents niveaux, notamment l’activité des réseaux neuronaux (oscillations, plasticité synaptique, fonctions inhibitrices), l’analyse cellulaire (neurogenèse, morphologie neuronale, interactions neurones-cellules gliales), ainsi que les aspects biochimiques (expression protéique, libération de neurotransmetteurs, rôle des mitochondries) et moléculaires (régulations épigénétiques, facteurs de transcription). Nous explorons également ces mécanismes dans le cadre de la maladie d’Alzheimer et des troubles de l’humeur ou de stress post-traumatique, en menant des projets sur l’intérêt thérapeutique de stratégies pharmacologiques ou comportementales à l’aide de modèles murins.
Projet 1
La maladie d’Alzheimer (MA) est la forme la plus fréquente de démence chez les personnes âgées, entrainant une perte progressive de la mémoire ainsi que d’autres fonctions cognitives. Notre équipe étudie les mécanismes de cette perte de mémoire en utilisant des modèles de souris transgéniques la MA. Nous analysons comment la pathologie affecte la plasticité de l’hippocampe, tant au niveau des réseau que cellulaire, en mettant l’accent sur les formes de plasticité préservées malgré la maladie. Nous testons également de nouvelles approches comportementales et pharmacologiques pour améliorer les fonctions mnésiques chez ces souris.
Nos projets actuels se concentrent plus précisément sur :
– Les mécanismes sous-tendant l’atténuation du déclin cognitif médiée par l’activité physique dans la maladie d’Alzheimer (Claire Rampon, Fanny Rayssiguier, Sébastien Gauzin, Camille Lejards collaboration Cécile Malnou – Infinity Toulouse)
– Les substrats neuronaux de la réserve cognitive (Laure Verret, Fanny Tixier)
– La contribution des dysfonctionnements mitochondriaux des nouveaux neurones de l’hippocampe dans les altération des capacités cognitives dans la maladie d’Alzheimer (Claire Rampon, Zahra Ghasemi-Abyazani, Sébastien Gauzin, Camille Lejards, collaboration avec Pascale Belenguer et Laetitia Arnauné-Pelloquin, Minding Team CRCA).
– Les mécanismes des déficits de reconnaissance et de mémoire sociale dans la maladie d’Alzheimer (Laure Verret, Claire Rampon, Lola Fauré, Sébastien Gauzin, Camille Lejards)
– Les dysfonctionnements des réseaux neuronaux dans les modèles murins de la maladie d’Alzheimer (Laure Verret)
– L’épilepsie et ses conséquences sur les capacités mnésiques dans le cadre la maladie d’Alzheimer (Lionel Dahan, Cécile Merveillie, collaboration avec Emmanuel Barbeau et Lionel Nowak – CerCo, Toulouse et Jonathan Curot et Luc Valton – CHU, Toulouse)
Projet 2
Les théories actuelles de l’apprentissage et de la mémoire suggèrent qu’ils reposent sur la Potentialisation à Long Terme (LTP), un mécanisme qui renforce les connexions synaptiques en fonction de l’expérience, ayant lieu dans l’hippocampe. Cependant, elles n’expliquent pas pourquoi seuls certains événements sont mémorisés. Nos travaux récents montrent que les neurones à dopamine de l’aire tegmentale ventrale (VTA) déclenchent la LTP dans l’hippocampe et renforce l’apprentissage contextuel. Cela appuie l’idée que la dopamine agit comme un « signal d’apprentissage », indiquant à l’hippocampe quelles expériences doivent être mémorisées. Nous combinons des approches optogénétiques, électrophysiologiques in vivo, de l’imagerie de la transmission dopaminergique et de comportement pour répondre à trois questions :
1. Quels mécanismes cellulaires et moléculaires sous-tendent la LTP induite par la dopamine ? (Lionel Dahan, collaboration avec Paula Pousinha, IPMC-Nice et Peter Vanhoutte, IBPS-Paris).
2. Quels types d’évènements provoquent la libération de dopamine dans l’hippocampe et l’apprentissage ? (Lionel Dahan, collaboration avec Yaroslav Sych INCI, Strasbourg)
3. La dopamine participe-t-elle à LTP induite par l’apprentissage ? (Lionel Dahan)
Projet 3
La plasticité synaptique à long terme et la formation de la mémoire dépendent de la transcription de nouveaux gènes. Les modifications épigénétiques (via l’activité des HDACs) et le remodelage de la chromatine sont des mécanismes moléculaires clés qui régulent l’expression des gènes et la consolidation de la mémoire dans l’hippocampe. De plus, nos découvertes récentes ont démontré que SIN3A, une protéine échafaudage capable de recruter différents facteurs de transcription, agit comme un amplificateur de la mémoire à long terme. Dans ce projet, nous proposons de comprendre comment des régulateurs de l’expression génique tels que REST, SIN3A ou HDAC, agissent pendant la consolidation de la mémoire et les altérations mnésiques liées à l’âge. Notre objectif est d’apporter de nouvelles perspectives sur le rôle des mécanismes épigénétiques dans le stockage de la mémoire et proposer de nouvelles cibles potentielles pour traiter les déficits de mémoire. (Cédrick Florian, Camille Lejards, Sébastien Gauzin)
Projet 4
De nombreux neuropeptides coexistent avec les neurotransmetteurs classiques à action rapide dans les neurones du système nerveux central et jouent un rôle modulateur dans le fonctionnement du cerveau. Ils sont notamment importants pour les modulations de l’apprentissage et de la mémoire associées à l’état interne du sujet (éveil, stress, inflammation, récompense…). Dans ce contexte, nos travaux visent à comprendre l’influence des systèmes neuropeptidergiques opioïdes sur l’acquisition et la consolidation de la mémoire, avec un intérêt particulier pour le système nociceptine/ orphanineFQ (N/OFQ) et sa régulation par le stress. Notre objectif est d’identifier de nouvelles pistes thérapeutiques pour le traitement de pathologies telles que les troubles de l’anxiété et la dépression. Nos projets actuels sont centrés sur :
– La modulation de la neurogénèse adulte dans l’hippocampe par la N/OFQ. (Lionel Moulédous, Claire Rampon, Cathaline Robert, collaboration avec Chiara Ruzza, Université de Ferrare)
– L’implication du système N/OFQ dans la mémoire traumatique et les symptômes de stress post-traumatique. (Lionel Moulédous, Cathaline Robert, Bruno Guiard, Sébastien Gauzin)
– Le rôle du système N/OFQ dans les altérations hippocampiques et les déficits cognitifs associés au stress chronique. (Lionel Moulédous, Cathaline Robert, collaboration avec Dominique Massotte, INCI-Strasbourg)
Projet 5
Les psychédéliques sérotoninergiques (DOI, LSD, DMT, psilocine, MDMA) et non sérotoninergiques (kétamine) montrent un potentiel prometteur comme thérapies pour les dépressions résistantes et les troubles de stress post-traumatique. Ils semblent stimuler le renouvellement et la croissance des connexions synaptiques dans le cerveau. Cependant, les mécanismes par lesquels ces médicaments favorisent la plasticité cérébrale restent flous, tout comme des questions concernant la dose, la fréquence et la durée du traitement nécessaires pour des effets bénéfiques.
De plus, nous examinons le rôle du système sérotoninergique et la contribution des récepteurs 5-HT1A et 5-HT2A dans les réponses comportementales, cellulaires et moléculaires des psychédéliques. Bien que certaines études soutiennent que les effets hallucinogènes des psychédéliques soient essentiels à leur efficacité thérapeutique, cette notion est en cours de réévaluation au sein de notre équipe. Enfin, un aspect crucial est l’influence des facteurs extra-pharmacologiques, tels que l’administration supervisée et l’environnement, sur les effets comportementaux des psychédéliques. Nous abordons ce concept en évaluant l’efficacité des psychédéliques selon le contexte d’administration, dans l’espoir de fournir des preuves expérimentales solides quant aux conditions optimales d’utilisation de ces agents pharmacologiques dans le traitement des pathologies liées au stress. (Bruno Guiard, Romain Hacquet)
Membres de l'équipe
– Sayegh, F, Mouledous L, Macri C, Pi Macedo J, Lejards C, Rampon C, Verret L & Dahan L. Ventral tegmental area dopamine projections to the hippocampus trigger long-term potentiation and contextual learning. Nature Com, May 21;15(1):4100. doi: 10.1038/s41467-024-47481-4.
– Viguier C, Bullich S, Botella M, Fasseu L, Alfonso A, Rekik K, Gauzin S, Guiard BP, Davezac N. Impact of physical activity on brain oxidative metabolism and intrinsic capacities in young swiss mice fed a high fat diet Neuropharmacology. 2023 Dec 15;241:109730. doi: 10.1016/j.neuropharm.2023.109730 2023 Dec
– D’Oliveira da Silva F, Robert C, Lardant E, Pizzano C, Bruchas MR, Guiard BP, Chauveau F, Moulédous L. Targeting Nociceptin/Orphanin FQ receptor to rescue cognitive symptoms in a mouse neuroendocrine model of chronic stress Mol Psychiatry. 2024 Mar;29(3):718-729. doi: 10.1038/s41380-023-02363-x
– Andraini T, Moulédous L, Petsophonsakul P, Florian C, Gauzin S, Botella-Daloyau M, Arrázola M, Nikolla K, Philip A, Leydier A, Marque M, Arnauné-Pelloquin L, Belenguer P, Rampon C, Miquel MC. Mitochondrial OPA1 Deficiency Is Associated to Reversible Defects in Spatial Memory Related to Adult Neurogenesis in Mice eNeuro. 2023 Nov 20;10(11):ENEURO.0073-23.2023 2023 Nov
– D’Oliveira da Silva F, Zaveri NT, Moulédous L. Acute single non-sedative doses of NOP receptor agonists affect acquisition of object location memory but repeated high doses do not induce long-lasting deficits Neurobiol Learn Mem. 2023 Nov;205:107841. doi: 10.1016/j.nlm.2023.107841 2023 Nov
– Coutens B, Lejards C, Bouisset G, Verret L, Rampon C, Guiard BP. Enriched environmental exposure reduces the onset of action of the serotonin norepinephrin reuptake inhibitor venlafaxine through its effect on parvalbumin interneurons plasticity in mice Transl Psychiatry. 2023 Jun 26;13(1):227. doi: 10.1038/s41398-023-02519-x 2023 Jun
– B Szabo A, Cattaud V, Bezzina C, Dard RF, Sayegh F, Gauzin S, Lejards C, Valton L, Rampon C, Verret L, Dahan L. Neuronal hyperexcitability in the Tg2576 mouse model of Alzheimer’s disease – the influence of sleep and noradrenergic transmission Neurobiol Aging. 2023 Mar;123:35-48. doi: 10.1016/j.neurobiolaging.2022.11.017 2023 Mar
– Rey CC, Robert V, Bouisset G, Loisy M, Lopez S, Cattaud V, Lejards C, Piskorowski RA, Rampon C, Chevaleyre V, Verret L. iScience. 2022 Feb Altered inhibitory function in hippocampal CA2 contributes in social memory deficits in Alzheimer’s mouse model. 9;25(3):103895. doi: 10.1016/j.isci.2022.103895.
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