Équipe
Responsable d’équipe : Belenguer Pascale
Les mitochondries : de la plasticité neuronale à la neurodégénérescence.
Une régulation fine des fonctions mitochondriales est cruciale pour les cellules hautement spécialisées que sont les neurones. La dynamique mitochondriale, qui correspond à des évènements de fusion et fission de l’organelle, régule sa morphologie et ses fonctions et contribue au contrôle de sa qualité. Des mutations des acteurs de la dynamique mitochondriale provoquent des maladies neurodégénératives, comme la protéine OPA1 dans le cas de l’Atrophie Optique Dominante (AOD). Par ailleurs, des défauts de dynamique mitochondriale, ainsi que des altérations fonctionnelles des mitochondries et du contrôle de leur qualité contribuent à l’étiologie d’un grand nombre de maladies neurodégénératives, dont la maladie d’Alzheimer (MA). Dans un contexte physiologique, des études récentes mettent également en lumière le rôle central des mitochondries au cours de la neurogénèse.
Nos projets s’intéressent aux mécanismes qui sous-tendent l’impact de la dynamique et du contrôle qualité des mitochondries sur l’homéostasie neuronale et la plasticité synaptique, tant au niveau de la neurogenèse adulte que des fonctions cérébrales complexes associées comme la mémoire et à la fois dans des contextes sains et neurodégénératifs comme la MA. Par ailleurs, nous avons récemment mis au point des traitements pharmacologiques et des études précliniques de thérapies géniques pour les neurodégénérescences liées aux mitochondries, comme l’AOD.
Neurone dérivé de cortex embryonnaire de rat après 6 jours de culture. Détection en immunofluorescence du marqueur neuronal MAP2 (en rouge) et des mitochondries (en vert et jaune).
Projet 1
L’impact des déficiences visuelles s’accentue dans nos sociétés développées, en raison de l’utilisation croissante des technologies de communication visuelle et du vieillissement démographique. Les atrophies du nerf optique sont souvent causées par des dysfonctionnements mitochondriaux, comme dans le cas de l’Atrophie Optique Dominante (AOD) liée à des mutations de la protéine OPA1. En l’absence de traitement curatif disponible à ce jour, nous explorons une approche thérapeutique innovante pour cette maladie, en collaboration avec le Dr. Daniel Dunia (Infinity, Toulouse). Ce projet repose sur une protéine nommée X, dérivée d’un virus neurotrope, qui protège les neurones contre diverses atteintes neurodégénératives. Ces effets neuroprotecteurs nécessitent la localisation mitochondriale de la protéine X et sont associés à des modifications de la dynamique mitochondriale. Dans le contexte AOD, nous testons donc si la protéine X protège les neurones déficients en protéine OPA1 en utilisant divers modèles in vitro et in vivo. Parallèlement, nous développons également des essais pharmacologiques précliniques basés sur l’utilisation de deux médicaments en repositionnement, le clomiphène et l’hexestrol, que nous avons précédemment identifiés comme étant capables de compenser les défauts mitochondriaux induits par la perte de l’homologue d’OPA1 chez la levure.
Membres de l’équipe impliqués dans le projet : Djamaa Atamena, Marlène Botella and Pascale Belenguer (PI)
Neurone dérivé de cortex embryonnaire de rat après 6 jours de culture. Détection en immunofluorescence du marqueur neuronal MAP2 (en rouge) et des mitochondries (en vert et jaune).
Projet 2
Afin d’étudier les mécanismes cellulaires de neurodégénérescence chez l’humain lors du vieillissement ou en condition pathologique (Atrophie Optique Dominante et Maladie d’Alzheimer), ce projet a pour but de développer des modèles de neurones humains en culture. Nous avons choisi une approche de conversion directe de fibroblastes en neurones, qui permet de conserver les signatures épigénétiques et métaboliques liées à l’âge, contrairement à l’utilisation de cellules souches reprogrammées. L’obtention de tel modèles à partir de biopsies de patients nous permettra de tester et valider l’efficacité de certains traitements visant à compenser les déficits mitochondriaux et neuronaux associés à ces maladies.
Membres de l’équipe impliqué dans le projet : P. Belenguer et C. Mollereau (PI)
Neurone humain induit par conversion directe de fibroblastes au 35ème jour de culture.
Détection par immunofluorescence des marqueurs neuronaux MAP2 (vert) et Tau (rouge).
Projet 3
En collaboration avec le Dr. Claire Rampon (Remember, CRCA), ce projet s’intéresse au rôle peu exploré du contrôle qualité des mitochondries dans la génération et le maintien des neurones hippocampiques nés à l’âge adulte. Nous avons précédemment montré que la neurogenèse hippocampique adulte, et les processus de mémoire associés, sont altérés dans un modèle de souris déficient pour la protéine OPA1 qui contrôle la dynamique des mitochondries. Ces défauts peuvent être corrigés par un traitement pharmacologique ciblant ce processus. D’autre part, nous avons également montré, dans un modèle murin de la maladie d’Alzheimer (MA), que renforcer la fonction mitochondriale permet de restaurer la neurogenèse hippocampique adulte et d’améliorer les déficits de mémoire associés. Dans ce contexte, nous explorons désormais le rôle de la mitophagie – le processus par lequel les mitochondries endommagées ou excédentaires sont sélectivement éliminées – dans la neurogenèse hippocampique et les processus de mémoire associés, à la fois dans des contextes physiologiques et neurodégénératifs (MA) à l’aide de modèles in vitro et murins.
Membres de l’équipe impliqués dans le projet : Zahra Ghasemi, Marie-Christine Miquel, Pascale Belenguer and Laetitia Arnauné (PI).
Détection par immunofluorescence des mitochondries (en rouge) et des autophagosomes (en vert) dans des neurones en culture. L’événement de mitophagie correspond à l’inclusion d’une mitochondrie dans un autophagosome, qui après la fusion avec un lysosome, conduit à sa dégradation.
– Atamena D, Gurram V, Petsophonsakul P, Khosrobakhsh F, Arrázola MS, Botella M, Wissinger B, Szelechowski M, Belenguer P. Genetic background modulates phenotypic expressivity in OPA1 mutated mice, relevance to DOA pathogenesis. Front Mol Neurosci. 2023;16:1241222. doi: 10.3389/fnmol.2023.1241222.
– Andraini T, Moulédous L, Petsophonsakul P, Florian C, Gauzin S, Botella-Daloyau M, Arrázola M, Nikolla K, Philip A, Leydier A, Marque M, Arnauné-Pelloquin L, Belenguer P, Rampon C, Miquel MC. Mitochondrial OPA1 Deficiency Is Associated to Reversible Defects in Spatial Memory Related to Adult Neurogenesis in Mice. eNeuro. 2023;10(11):ENEURO.0073-23.2023. doi: 10.1523/ENEURO.0073-23.2023.
– Millet AMC, Coustham C, Champigny C, Merabet N., Botella M, Demeilliers C, Devin A, Galinier A, Belenguer P, Bordeneuve-Guibé J, Davezac N. OPA1 deficiency impairs oxidative metabolism in cycling cells, underlining a translational approach for degenerative diseases. Dis Model Mech. 2023;16(9):dmm050266. doi: 10.1242/dmm.050266.
– -Arrázola MS, Andraini T, Szelechowski M, Mouledous L, Arnauné-Pelloquin L, Davezac N, Belenguer P, Rampon C, Miquel MC Mitochondria in Developmental and Adult Neurogenesis. Neurotox Res, 2019; 36(2):257-267. doi: 10.1007/s12640-018-9942-y. Review
– Chao de la Barca JM, Arrázola MS, Bocca C, Arnauné-Pelloquin L, Olga Iuliano,Tcherkez G, Lenaers G, Simard G, Belenguer P*, Reynier P*. () The metabolomic signature of Opa1 deficiency in rat primary cortical neurons shows aspartate/glutamate deficiency and phospholipids remodeling. Scientific Report 2019; 9(1):610. doi: 10.1038/s41598-019-42554-7. * co-last.
– Richetin K, Moulis M, Millet A, Arràzola MS, Andraini T, Hua J, Davezac N, Roybon L, Belenguer P, Miquel* MC, Rampon* C. Amplifying mitochondrial function rescues adult neurogenesis in a mouse model of Alzheimer’s disease. Neurobiol Dis. 2017 102:113-124. doi: 10.1016/j.nbd.2017.03.002. * co-last.
– Bertholet AM, Delerue T, Millet AM, Moulis MF, David C, Daloyau M, Arnauné-Pelloquin L, Davezac N, Mils V, Miquel MC, Rojo M, Belenguer P. (2016). Mitochondrial fusion/fission dynamics in neurodegeneration and neuronal plasticity. Neurobiol Dis. 2017; 90:3-19. doi: 10.1016/j.nbd.2015.10.011. Review
– Moulis MF, Millet AM, Daloyau M, Miquel MC, Ronsin B, Wissinger B, Arnauné-Pelloquin L, Belenguer P. OPA1 haploinsufficiency induces a BNIP3-dependent decrease in mitophagy in neurons: relevance to Dominant Optic Atrophy. J Neurochem. 2017 140(3):485-494. doi: 10.1111/jnc.13894.
– Bertholet AM, Millet A, Guillermin O, Daloyau M, Davezac N, Miquel MC and Belenguer P. OPA1 loss affects neuronal maturation Brain 2013 136(Pt 5):1518-33. doi: 10.1093/brain/awt060.
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