Ribosomes en conditions normales et pathologiques

Afin de maintenir une capacité de prolifération élevée, la plupart des cellules cancéreuses sont dépendantes d’un niveau élevé de production de ribosomes. Ainsi, de nombreux agents chimiothérapeutiques empêchent la synthèse de ribosomes, et ceci est perçu par les cellules comme un stress, dit « stress nucléolaire » (SN). Celui-ci déclenche une série de voies de signalisation, dépendantes ou indépendantes de la protéine p53, qui aboutissent finalement à l’arrêt du cycle cellulaire ou à l’apoptose (l’auto-destruction des cellules). La particule 5S, un sous-complexe de la particule ribosomique, joue un rôle central dans la réponse au SN. En cas de défaut d’assemblage des ribosomes, les particules 5S s’accumulent sous forme libre. Ces 5S libres peuvent séquestrer et inhiber la protéine MDM2, ce qui favorise la stabilisation de p53. Ces particules 5S sont donc d’une grande importance pour le développement de cancers, et la réponse des tumeurs aux chimiothérapies. Elles sont également importantes pour des maladies génétiques rares qui touchent la synthèse des ribosomes, regroupées sous le nom de ribosomopathies.

Notre objectif est de caractériser les fonctions moléculaires de ces particules 5S dans les cellules ; nous voulons comprendre leur mode de régulation, et explorer leur potentiel de ciblage dans des thérapies innovantes. Pour ce faire, nous utilisons une approche multidisciplinaire, en combinant des modèles de levure et de lignées cellulaires humaines avec une caractérisation biochimique, fonctionnelle et structurale in vitro, facilitée par l’expertise en cryo-EM au sein de notre équipe. Dans le cadre de ce projet, nous avons récemment identifié un nouveau partenaire de ces particules, la protéine SURF2, qui participe à la régulation des RNP 5S et du devenir des cellules, et nous caractérisons activement son rôle (Tagnères et al., 2024).