Rôle de la vitesse de l'ARN Polymérase II dans la régulation de l'expression génique
(L. Muniz)

Responsable : Lisa Muniz

Toutes les cellules vivantes conservent leur information génétique, essentielle à la construction et au fonctionnement de la cellule et de l’organisme, sous forme d’ADN (Acide Désoxyribonucléique) double brin. L’ADN est associé à des protéines qui le compactent pour le faire contenir dans le noyau des cellules. La structure compacte ainsi formée a été baptisée chromatine. Tandis que l'information génétique est la même dans toutes les cellules de l’organisme, l'expression de cette information est spécifique selon la fonction et le rôle de la cellule. L’expression de l’information génétique est régulée par des mécanismes sophistiqués. La première étape de l’expression de l’information génétique, appelée transcription et réalisée par les ARN polymérases, consiste à lire l’information contenue dans un gène afin de produire un ARN (Acide Ribonucléique). Les ARN messagers sont ensuite traduits en protéines, molécules assurant des réactions enzymatiques et autres fonctions régulatrices indispensables à la vie cellulaire. De nombreux autres ARN sont synthétisés sans pour autant être traduits, ces ARN dits « non-codants » jouent des rôles essentiels dans les cellules. Les cellules de mammifères possèdent trois ARN polymérases différentes (appelées I, II et III) qui sont spécialisées dans la synthèse des différents ARN essentiels à la vie de la cellule. L’ARN polymérase II synthétise, entre autres, les ARN messagers. La transcription par l’ARN polymérase II a fait l’objet de nombreuses études mais l’un des paramètres de ce processus reste peu étudié. Il s’agit de la vitesse de la transcription par l’ARN pol II (c’est-à-dire la vitesse à laquelle l’ARN polymérase se déplace sur l’ADN pour lire l’information contenue dans un gène qui régule ainsi le nombre de nucléotides ajoutés à l’ARN par unité de temps). Des études ont pourtant montré que cette vitesse de la transcription est très dynamique et extrêmement régulée au sein des gènes individuels ainsi qu'entre les gènes. De plus, on sait aujourd’hui que la vitesse de la transcription par l’ARN pol II est un déterminant majeur de l’identité des ARNs produits à partir d’un gène. En effet, des études utilisant des mutants de l’ARN pol II transcrivant plus ou moins vite ont montré que la vitesse de la transcription par l’ARN pol II peut contrôler notamment l’epissage, la polyadénylation alternative ou encore la terminaison de la transcription. Nous avons récemment montré qu’un changement localisé de la vitesse de la transcription par l’ARN pol II se produit en aval de certains gènes en réponse à un stress oncogénique et que cela corrèle avec une augmentation du « read-through » en aval du gène. Nos travaux suggèrent que des modifications localisées de la vitesse de l’ARN pol II lors de l’engagement dans un devenir cellulaire particulier pourraient causer des modifications du transcriptome.

De nombreuses questions restent en suspens concernant notamment le rôle et la régulation de la vitesse de la transcription par l’ARN pol II. Dans ce cadre, le but de notre recherche est de comprendre quand et comment la vitesse de la transcription par l’ARN pol II varie et quelles sont les conséquences de ces variations. Pour cela nous cherchons à :

1. déterminer l’étendue de la régulation de la vitesse de la transcription en cartographiant à l’échelle du génome les changements de la vitesse de la transcription notamment dans le contexte de la transformation cellulaire
2. déterminer comment la vitesse de la transcription par l’ARN pol II peut être régulée localement en identifiant des facteurs, notamment des facteurs de la chromatine, impliqués dans sa régulation
3. déterminer les conséquences de ces changements de vitesse de la transcription sur la composition du transcriptome mais aussi sur les caractéristiques des cellules transformées

Publications de l'équipe sur le sujet (les membres de l’équipe sont en gras) :

Muniz L, Nicolas E, Trouche D. (2021) RNA polymerase II speed: a key player in controlling and adapting transcriptome composition. EMBO J. 40(15):e105740. 

Muniz L, Lazorthes S, Delmas M, Ouvrard J, Aguirrebengoa M, Trouche D, Nicolas E. (2021) Circular ANRIL isoforms switch from repressors to activators of p15/CDKN2B expression during RAF1 oncogene-induced senescence. RNA Biol. 18(3):404-420.

Muniz L, Deb MK, Aguirrebengoa M, Lazorthes S, Trouche D, Nicolas E. (2017) Control of Gene Expression in Senescence through Transcriptional Read-Through of Convergent Protein-Coding Genes. Cell Rep. 21(9):2433-2446.